Los
lípidos son componentes fundamentales de las células ya que no solo forman parte
de todas las membranas biológicas sino que muchos de ellos cumplen importantes
funciones, además de constituir un producto de reserva.
Hay
que tener en cuenta la importancia de los lípidos en los alimentos ya que son
necesarios para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y
K).
El
colesterol es un lípido de gran interés, componente de las membranas y
precursor de biomoléculas como las hormonas esteroideas y varias moléculas
señal.
A
la inversa de los procesos de degradación, la biosíntesis es un proceso
endergónico en el cual se gasta energía en forma de ATP y utiliza un agente
reductor, el NADPH.
Biosíntesis
de ácidos grasos
Como en el caso del metabolismo del glucógeno que
comienza y termina con glucosa-1-fosfato, la síntesis y la degradación de los
ácidos grasos también comienza y termina
con un mismo compuesto: Acetil CoA.
El principal producto formado en la biosíntesis de
ácidos grasos es el palmitato libre, ácido graso de 16 átomos de carbono.
Originalmente
se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos saturados se efectuaba en la
mitocondria por simple reversión de las etapas de beta oxidación. Sin embargo
hoy se conoce que la síntesis completa de ácidos grasos saturados a partir de
acetato activo ocurre en el citosol, en
órganos tales como hígado, glándulas mamarias, tejido adiposo, riñón y pulmón
siendo mas activa en tejido adiposo.
Esta
separación de compartimentos permite que tengan lugar simultáneamente los dos
procesos, degradación y síntesis, y
provee un cuidadoso control de ambas.
Se encontró que
el sistema de síntesis presentaba un componente diferente además de acetil-CoA el cual aportaba los carbonos en
la biosíntesis, descubriéndose que el compuesto en cuestión era el
malonil-CoA, esto contribuyó a aclarar
la actividad del complejo de la ácido graso sintasa.
Precursores de la síntesis
Los precursores de la biosíntesis de los ácidos
grasos son:
a)
Acetil
CoA: Proveniente de carbohidratos, oxidación de ácidos grasos ó degradación de
aminoácidos.
b)
Malonil
CoA.: Compuesto que se sintetiza a partir de Acetil-CoA en una reacción que
requiere energía proveniente de la hidrólisis del ATP.
Dado que la
molécula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los ácidos grasos se sintetizan en el
citosol, es necesario que la misma sea
transferida al exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna
no es permeable a acetil CoA, no obstante la célula cuenta con una proteína
transportadora (PT) en la membrana
mitocondrial, la cual permite el
transporte de citrato (primer producto sintetizado en el ciclo de Krebs), al
citosol.
Una
vez en el citosol, el citrato se convierte nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a traves de una
reacción catalizada por la enzima citratoliasa,
la reacción transcurre con gasto de energía metabólico (ATP).
Citratoliasa
Citrato
+ CoA-SH Acetil CoA + Oxalacetato
ATP
ADP + PiEl Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las necesidades de la célula, puede utilizarse para la gluconeogénesis u reducirse a malato para luego, por acción de la enzima málica sintetizar NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y piruvato. El malato ó el piruvato pueden volver a la mitocondria a través de un transportador específico
Transporte de citrato y destino de sus productos
Complejo multienzimático que interviene
en la biosíntesis de ácidos grasos
La biosíntesis de ácidos grasos es llevada a cabo
por un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa, el que se encuentra en el citosol y está compuesto
por un conjunto de enzimas que se unen a una proteína transportadora de restos
acilos, denominada PTA o según la sigla
inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando así constituido el complejo.
La ACP es una proteína termoestable, posee un grupo
prostético, el 4´-fosfopantoteína, el
cual se encuentra fijado a un residuo de serina de la cadena
polipeptídica. La ACP, al igual que la
Coenzima A tiene también un grupo mercaptoetilamina.
El grupo acilo en crecimiento es transportado de
enzima en enzima, como en un montaje en serie fijado al ACP tioéster.
En animales, la forma activa de la ácido graso
sintasa es un dímero que al separarse en sus dos partes pierde actividad.
En este dímero las dos subunidades idénticas tienen
una orientación opuesta. Los dos monómeros idénticos I y II están constituidos
cada uno por 7 actividades enzimáticas separadas y la proteína transportadora
de acilos (ACP).
Uno de los grupos –SH pertenece al aminoácido
cisteína de la enzima condensante y el otro grupo –SH a la 4´fosfo pantoteína
del ACP. Los dos grupos están en estrecha proximidad, lo cual sugiere un
ordenamiento “cabeza a cola” de los dos monómeros.
Aunque cada monómero contiene todas las actividades
parciales de la secuencia de la reacción, la unidad funcional eficaz consiste
en la mitad de un monómero interactuando con la mitad complementaria del otro.
De este modo se producen simultáneamente dos cadenas de acilo.
Formación de Malonil CoA.
El malonil
CoA necesario para la biosíntesis de los ácidos grasos se obtiene a
partir del Acetil CoA proveniente de la
escisión del citrato.
En la reacción participa una molécula de CO2, la cual luego se libera en
las reacciones de biosíntesis, de manera que no forma parte del ácido graso.
La enzima que cataliza la reacción de biosíntesis de
malonil-CoA es la acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora del proceso. La
misma utiliza biotina (vitamina del complejo B) como coenzima, actuando ésta
como transportador de CO2.
Esta reacción es irreversible y limitante de
la velocidad de biosíntesis de los ácidos grasos.
Etapas
de la biosíntesis de Acidos Grasos
La biosíntesis de ácidos grasos es un proceso que
ocurre en etapas. Comienza con la unión de una molécula de acetil CoA a un
resto de cisteína de la enzima condensante y luego la adición repetida de
malonil CoA y la pérdida de CO2.
Esto ocurre a través de un mecanismo mediante el
cual, una vez reducida la molécula del ácido graso que se va formando, hay un
continuo traspaso de la misma a la enzima condensante de manera que siempre el
SH-ACP queda libre para recibir una nueva molécula de malonil-CoA.
El ácido
palmítico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos
por la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los
demás ácidos grasos de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse
a partir del palmitato, con la excepción de los ácidos grasos esenciales.
Reacción 1
En un primer paso una molécula de Acetil CoA es
transferida al grupo SH de cisteína de la enzima condensante ó b-cetoacil-ACP sintasa, la cual forma
parte del complejo de la ácido graso
sintasa.
De esta manera el complejo queda cebado, permitiendo
que el malonil se incorpore y active el brazo de ACP para llevar a cabo la
secuencia de reacción requeridas en el proceso de prolongación.
La acetil
transacilasa no es una enzima muy específica pudiendo reaccionar con
otros acil-CoA, como por ejemplo con propionil CoA, dando lugar en este caso a
la síntesis de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono.
Reacción 2
El malonil CoA se une al grupo sulfhidrilo del ACP
formando malonil ACP y liberando una molécula de Coenzima A la cual queda
disponible para la biosíntesis de otra molécula de malonil CoA. La reacción es catalizada por la malonil transacilasa, enzima
perteneciente al complejo de la ácido
graso sintasa.
Reacción 3
Una vez activados los grupos acetilo y malonilo, los
cuales se encuentran unidos al complejo de el ácido graso sintasa, se produce
la condesacion de ambos por acción de la enzima b-cetoacil-acp sintasa o enzima
condensante y se sintetiza el acetoacetil-S-ACP el cual, a través de tres reacciones que implican: reducción,
deshidratación y reducción, da lugar a la formación de butiril-S-ACP y de esta
forma comienza el alargamiento de la
cadena por repetición del ciclo, dando lugar a
la síntesis completa del ácido graso.
El CO2 que ingresó para la biosíntesis de
malonil CoA es liberado en esta reacción de manera que la molécula no interviene
en la síntesis neta del ácido graso.
Las siguientes reacciones (4, 5 y 6) corresponden a
las tres etapas que permiten la reducción del acetoacetil-S-ACP a butiril-S-ACP, repitiéndose nuevamente el
ciclo desde la reacción 3, hasta la formación del palmitoil-S-ACP.
Reacción 4: Primera reacción de
reducción
En esta reacción ocurre la reducción del carbono
beta y se consume el equivalente de
reducción de NADPH.
Reacción 5
Una vez reducido el carbono beta se produce la
deshidratación del hidroxibutiril formándose una doble ligadura y un compuesto
trans.
Reacción 6
Se forma el butiril-ACP por acción de la enzima 2,3 trans-enoil-ACP reductasa que
reduce el doble enlace del crotonil-ACP.
El butiril ACP se transfiere al -SH- de cisteína de
la enzima condensante en la subunidad opuesta para dejar libre el -SH- del ACP
y así se pueda incorporar otro malonil.
La unión del butiril-S-Ec
al malonil-ACP, por el mismo
mecanismo de la reacción 3, da lugar a la formación del b-ceto-Hexil-ACP, continuando el ciclo.
Después de 7 repeticiones del mismo se sintetiza palmitoil-ACP.
Una vez finalizada la biosíntesis de palmitoil-ACP, debe liberarse el
palmitato que se encuentra unido al ACP, para ello se produce una hidrólisis a
través de una reacción catalizada por la enzima tioesterasa.
Antes de que pueda proseguir otra vía metabólica el
palmitato debe ser activado a palmitoil-CoA.
Los
ácidos grasos de cadena corta son sintetizados en algunos tejidos como glándula
mamaria y donde la actividad de la tioesterasa es diferente, forma acil CoA
cuya cadena carbonada es de 8 a 12 átomos de carbono.
La principal vía productora del NADPH necesario para
la biosíntesis de ácidos grasos, es la vía de las pentosas, razón por la cual
los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos, como por ejemplo la
glándula mamaria, hígado y tejido adiposo,
poseen también muy activa la vía
de las pentosas.
Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por
la enzima málica.
Balance de la biosíntesis
de palmitato
-
Se
necesitan en total 8 moléculas de Acetil-CoA de las cuales 7 se utilizan para la síntesis de malonil-CoA y una
molécula ingresa como tal en la primer reacción del ciclo.
-
Para
la síntesis de malonil-CoA se gasta una unión rica en energía proveniente del ATP,
como se requieren en total 7 moléculas de malonil-CoA se gastan en total 7 ATP
para la síntesis de una molécula de ácido palmítico.
-
Cada
vez que se incorporan dos carbonos provenientes de malonil-ACP se necesitan 2
moléculas de NADPH para la reducción del
grupo ceto de posición b, necesitándose en total 14 moléculas de NADPH para los
7 ciclos de reducción.
-
Los
carbonos 15 y 16 del ácido palmítico provienen de acetil CoA mientras que los
restantes provienen de malonil-CoA.
Regulación
La biosíntesis de ácidos grasos está regulada a
nivel de la formación de malonil-CoA, reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa.
La Acetil
CoA carboxilasa es una enzima
alostérica, cuya actividad aumenta cuando aumentan los niveles de citrato e
isocitrato y disminuye por aumento de ácidos grasos libres y acil-CoA de cadena
larga (palmitil CoA).
Además de
estar regulada alostéricamente, la acetil
CoA carboxilasa modula su actividad por la acción de hormonas y de la dieta.
La regulación hormonal produce un efecto inmediato, de corto tiempo, a través
de un mecanismo de fosforilación ó desfosforilación de la enzima, mientras que la dieta actúa a nivel de la
síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato.
Así por ejemplo: a)
una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las
necesidades energéticas de la célula en consecuencia la acetil CoA que se
produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la
síntesis; b) una dieta pobre en grasas
no aporta la cantidad de lípidos suficientes para las distintas funciones
celulares, en consecuencia se favorece la síntesis de ácidos grasos.
Elongación
de ácidos grasos
La célula necesita de
ácidos grasos de cadena larga, superiores a 16 átomos de carbonos, como por
ejemplo el ácido esteárico(18 C) y el
ácido araquidónico (20 C), los cuales, conjuntamente con los ácidos grasos
insaturados, se encuentra formando parte
de membrana, influyendo sobre la fluidez
de la misma.
Además éstos ácidos grasos
son el punto de partida para la biosíntesis de otras sustancias de interés
biológico, como son la biosíntesis de cerebrósidos, sulfátidos, eicosanoides
(prostaglandinas y lecucotrienos), etc.
El proceso de biosíntesis de ácidos grasos que
ocurre en citosol produce primordialmente palmitato. En el tejido adiposo, hígado y otros tejidos,
existen sistemas para elongar ácidos grasos y
obtener ácidos grasos de 18 y 20
átomos de carbono.
Este proceso de elongación ocurre por adición de
unidades de 2 C y puede tener lugar en dos compartimentos celulares diferentes:
el retículo endoplásmico (microsomas) y, en menor medida, en la mitocondria. En
ambos casos primeramente se necesita activar el acilo formándose acil-CoA.
Sistema
microsomal
La mayor parte del alargamiento de ácidos grasos se
realiza en los microsomas (retículo endoplásmico), la misma se produce por la
unión de unidades de dos carbonos provenientes del malonil CoA.
Sistema
mitocondrial
El acilo activado penetra a la mitocondria por el
transportador de carnitina y luego se le adicionan unidades de acetil CoA sobre
el extremo carboxilo a través de un proceso que implica una reversión de la
beta oxidación.
Biosíntesis
de Acidos Grasos no saturados
Los principales ácidos grasos monoinsaturados de los
tejidos animales son el palmitoleato (16:1, D9 ) y el oleato (18:1,
D9 ) cuyos precursores son los ácidos grasos saturados: palmitato y estearato. Las reacciones de
desaturación de los ácidos grasos saturados tienen lugar en el retículo
endoplásmico.
En la síntesis de los ácidos grasos monoinsaturados: oléico y palmitoléico se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10, previa activación del ácido grado con Coenzima A.
En vertebrados y en la mayoría de los organismos
aerobios, las enzimas que catalizan esta reacción son microsomales y se
denominan acil-CoA desaturasas o D9 desaturasas que es en realidad un sistema de oxidasa de función
mixta que necesita O2 y NAD(P)H.
La reacción es compleja y durante la misma se
produce una transferencia de electrones,
a través de una cadena transportadora de electrones formada por el citocromo b5, la citocromo b5-reductasa
(flavoproteína) y NADPH. Un átomo de oxígeno se combina con los 2 hidrógenos
del ácido graso, y el otro con los 2 hidrógenos de la coenzima reducida (NADPH)
sintetizándose dos moléculas de agua.
Los vegetales tienen las enzimas necesarias para
producir insaturaciones desde la posición 9 del ácido graso hacia el carbono w (metilo terminal). Por ejemplo, a partir del ácido
oléico pueden sintetizar los ácidos: linoléico (18:2, D9.12) y linolénico (18:3, D 9,12,15). Los mamíferos no pueden sintetizarlos y por
ello se consideran a los mismos, ácidos grasos esenciales debiendo ser provistos por la dieta. El ácido
araquidónico (20:4 D5, 8, 11, 14) es parcialmente indispensable
ya que el organismo puede sintetizarlo si dispone de ácido linoleico. La nueva
doble unión se introduce entre la ya existente y el grupo carboxilo.
Los ácidos grasos poliinsaturados (esenciales)
integran lípidos estructurales de membranas principalmente mitocondrias,
generalmente en la posición 2 de los glicerofosfolípidos. Son precursores de
las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, (moléculas de gran actividad
biológica); además participan en la formación de ésteres de colesterol.[1]
Glosario
1. Glucógeno:
Polisacárido de reserva energética formado por cadenas ramificadas de glucosa;
es insoluble en agua, en la que forma dispersiones coloidales. Abunda en el
hígado y en menor cantidad en los músculos, así como también en varios tejidos.
LEXICOON. Glucógeno [en línea] - Edición 3.7 (Dic
2015). Disponible en http://lexicoon.org/es/glucogeno fecha de consulta 27
marzo 2016
2. Gluconeogénesis:
Formación de glucosa y glucógeno a partir de compuestos orgánicos como
aminoácidos, ácido pirúvico, intermediarios del ciclo de Krebs, etc. Se trata,
en su mayor parte, de un proceso inverso a la glucólisis que se produce
principalmente en el hígado y riñón.
Diccionario
Medico. (2013). Definición
Gluconeogénesis., de Doctissimo Sitio web: http://salud.doctissimo.es/diccionario-medico/gluconeogenesis.html
fecha de consulta 27 marzo 2016
3. Tioéster:
Grupo importante de sustancias químicas biológicas formadas por hidrosulfuros y
ácidos carboxílicos e identificadas por una unión éster que afecta al radical
-SH. Un ejemplo son los tioésteres de la coenzima A. Diccionario Medico.
(2016). Definicion Tioéster. de ONsalus Sitio web:
http://www.onsalus.com/definicion-tioester-29641.html fecha de consulta . 27
marzo 2016
REFERENCIAS
[1] Irezza. (2010). Biosíntesis de ácidos grasos. de Universidad de San Luis Argentina
Sitio web: bd.unsl.edu.ar/download.php?id=1103 fecha de consulta 27 marzo 2016
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